O que é a Síndrome do X Frágil - SXF?

A Síndrome do X Frágil é uma condição de origem genética, considerada a causa mais freqüente de comprometimento intelectual herdado. As pessoas afetadas apresentam atraso no desenvolvimento, problemas de comportamento e, eventualmente, características físicas peculiares.

Estima-se que 1 em 2000 homens e 1 em 4000 mulheres sejam afetados pela mutação completa, sendo, na maioria das vezes, os homens mais gravemente afetados do que as mulheres. As características dos portadores da Síndrome do X Frágil vêm sendo observadas há muitos anos em pessoas com atraso de desenvolvimento.

Em 1969 Herbert Lubs, pesquisando uma família onde dois irmãos apresentavam comprometimento intelectual, localizou uma falha (sítio frágil) na região distal do braço longo do cromossomo X destes indivíduos. Nos anos 70, Grant Sutherland estudando a ocorrência do sítio frágil, deu o nome de X frágil a este cromossomo. Foi possível, então, caracterizar o conjunto destes sinais e sintomas e passa a ser usado o nome Síndrome do X Frágil.

Em maio de 1991, três grupos independentes de pesquisadores, na França, Holanda e Austrália, clonam o gene FMR 1. Este é o gene responsável pela Síndrome do X Frágil. Os estudos prosseguem, estando já identificados o X Frágil, nele o gene FMR 1, e a proteína FMRP.

Em 13 de maio de 1997, William Greenough e colaboradores (EUA, Bélgica e Holanda) publicam trabalhos que apontam a proteína FMRP como essencial na maturação das sinapses. A falta da proteína parece apenas atrasar o desenvolvimento dos neurônios, não danificá-los ou destruí-los. Pesquisas atuais investigam caminhos que devem levar a tratamentos mais eficazes e finalmente à cura da Síndrome do X Frágil.



Características Físicas.
Recém-nascidos não apresentam indícios de aparência física que antecipem uma suspeita precoce da SXF. De forma semelhante a outros quadros clínicos, apresentam macrocefalia (perímetro da cabeça maior que o normal) e hipotonia (baixo tônus muscular), podendo esta revelar-se, por exemplo, na falta de força para sugar na mamada.

Pessoas afetadas pela Síndrome do X Frágil gozam de boa saúde e sua aparência pode ser semelhante à de outras pessoas. Algumas características físicas, entretanto, são freqüentes e em geral se tornam mais evidentes após a puberdade:

face alongada;
orelhas grandes e em abano;
mandíbula proeminente;
macrorquidia (testículos aumentados), principalmente no adulto.
Podem apresentar ainda, ou somente, um ou vários dos traços abaixo:

hipotonia muscular;
comprometimento do tecido conjuntivo;
pés planos (chatos);
hiperextensibilidade das articulações;
palato alto;
peito escavado;
prolapso da válvula mitral;
prega palmar única;
estrabismo;
escoliose;
calosidade nas mãos (decorrente do hábito de morder as mãos).


Características Intelectuais.
Atraso no desenvolvimento é a característica mais significativa das pessoas afetadas pela Síndrome do X Frágil.

O comprometimento intelectual é variável, podendo ir desde uma dificuldade de aprendizagem a um retardo grave. Geralmente é acompanhado de atraso na fala e na capacidade de comunicação.

Cada indivíduo pode apresentar muita desigualdade entre suas habilidades cognitivas. Parece incoerente que tenham bom desempenho no aprendizado de alguns tópicos e dificuldade em conceitos às vezes elementares.

Algumas das suas características podem ser bem aproveitadas:

excelente memória;
facilidade em identificar logotipos e sinais gráficos;
geralmente bom vocabulário;
facilidade para cópia;
habilidade para leitura;
uso de jargões e frases de efeito.
As dificuldades estão principalmente na abstração e na integração das informações:

seguem instruções "ao pé da letra";
podem dar importância a aspectos irrelevantes;
fala fora do contexto;
fala repetitiva;
ecolalia.
Alguns têm prejuízos muito pequenos, com desempenho praticamente normal. Outros têm comprometimentos moderados, mas com atendimentos especializados chegam a bons resultados sociais e funcionais. Os indivíduos com comprometimento grave sempre precisarão de apoio.



Comportamento da Pessoa com X Frágil.
Pessoas afetadas pela Síndrome do X Frágil geralmente apresentam comportamento diferente da maioria das pessoas. São freqüentes as seguintes características:

hiperatividade;
impulsividade;
baixa concentração;
ansiedade social;
dificuldade em lidar com estímulos sensoriais;
imitação;
desagrado quando a rotina é alterada;
comportamentos repetitivos;
irritação e "explosões emocionais"
traços de autismo como:
agitar as mãos;
evitar contato tátil;
evitar contato visual.
Nas meninas afetadas estes traços são mais sutis. Nelas a dificuldade de relacionamento social é marcada por timidez acentuada.

Muitas vezes as características comportamentais são os sinais mais sugestivos da necessidade de investigação diagnóstica. Em geral são pessoas dóceis, que cativam os que convivem com eles. É comum encontrar terapeutas e professores que torcem por eles e vibram a cada conquista. A mesma simpatia costumam encontrar entre os funcionários que participam de sua rotina em casa, na escola, no comércio...



Diagnóstico.
As pessoas com a Síndrome do X Frágil, na maioria das vezes, não são identificadas pelas suas características clínicas. Portanto, o teste laboratorial para diagnóstico da síndrome está indicado sempre que a pessoa tiver comprometimento intelectual de causa desconhecida, seja menino ou menina.

O diagnóstico é realizado pelo estudo do DNA para detectar a Síndrome do X Frágil. É feito através de amostra de sangue, analisada em laboratório de genética. Este teste identifica tanto portadores de pré-mutação como de mutação completa.

Exame citogenético (cariótipo) pode diagnosticar a Síndrome do X Frágil mas, tendo em vista a possibilidade de resultado falso negativo neste teste, ele não é definitivo quando o resultado é negativo. Além disto, exames citogenéticos não identificam portadores da pré-mutação. Se o resultado do teste for positivo, deve-se procurar aconselhamento genético.

Quando se sabe que um membro da família é portador da síndrome, os outros familiares devem ser testados. Mulheres que pretendem engravidar devem fazer o teste, se qualquer membro da família apresentar traços característicos do X Frágil. O planejamento familiar precisa considerar os riscos de transmissão do gene alterado. O diagnóstico pré-natal já pode ser realizado. O estudo do DNA das células das vilosidades coriônicas, permite o diagnóstico de fetos portadores da mutação completa no primeiro trimestre de gestação.

Só o diagnóstico conclusivo permite definir estratégias de atendimento mais adequadas para o desenvolvimento dos indivíduos afetados pela Síndrome do X Frágil. Aspectos sociais e de saúde pública são relevantes e confirmam a necessidade de diagnóstico preciso e precoce. Na Síndrome do X Frágil prevenção é o melhor tratamento.



Genética.
Todos os seres humanos são formados por células. No interior destas células há um conjunto de estruturas denominadas cromossomos onde se encontram os genes que definem nossas características. O número de cromossomos presente nas células de uma pessoa é 46 (23 do pai e 23 da mãe), e estes se dispõem em pares, formando 23 pares. Destes, 22 pares são semelhantes em ambos os sexos. O par restante compreende os cromossomos sexuais, de morfologia diferente entre si, que recebem o nome de X e Y. No sexo feminino existem dois cromossomos X (um recebido do pai e outro da mãe) e no masculino existem um cromossomo X e um Y ( X recebido da mãe e Y do pai).

A Síndrome do Cromossomo X Frágil é causada pela mutação do gene denominado FMR 1, localizado no cromossomo X. O cromossomo X apresenta uma falha na porção subterminal de seu braço longo (Xq27.3) quando suas células são cultivadas em condições de deficiência de ácido fólico ou que afetem o metabolismo das bases nitrogenadas necessárias para a síntese do DNA, Esse cromossomo é denominado X frágil - fra(X).

Nem todas as células do afetado mostram o fra(X), o que exige a análise de pelo menos 100 células, após o cultivo dos linfócitos em condições que induzam o aparecimento da falha, para que se possa afastar ou estabelecer o diagnóstico com segurança.

O mecanismo da mutação é a variação do número de cópias de uma repetição instável de trinucleotídeos - CGG (Citosina-Guanina-Guanina), na extremidade 5 do gene FMR 1. A mutação acontece em etapas, ao longo das gerações. Às primeiras dessas etapas dá-se o nome de pré-mutação.

Nos indivíduos normais da população o número de cópias desta seqüência de CGG varia de 6 a 50 Na mutação completa o número de repetições é superior a 200, podendo chegar a milhares de trinucleotídeos. Indivíduos com mutação completa são portadores da Síndrome do X Frágil.

Um número intermediário, entre 50 até 200 repetições caracteriza a pré-mutação e esses indivíduos em geral não apresentam sintomas. As estatísticas indicam que 1 em 250 mulheres e 1 em 700 homens são portadores da pré-mutação. A pré-mutação pode passar por várias gerações até que se transforme numa mutação completa e apareça uma criança afetada.

Estudos indicam que o número de repetições de trinucleotídeos tende a aumentar a cada geração, principalmente quando transmitida por uma mulher. Sendo assim,o risco para a prole de mulheres portadoras da pré-mutação é maior a cada geração. Em pessoas afetadas o gene FMR 1 fica inativo, comprometendo a produção da proteína FMRP, cuja função exata ainda está sendo investigada.

Nas mulheres o quadro clínico é, em geral, menos grave provavelmente pela compensação do segundo cromossomo X. A pré-mutação, quando transmitida por uma mulher, pode sofrer modificação, ficando ainda como pré-mutação ou transformando-se numa mutação completa.

O pai portador passa o gene alterado para todas as suas filhas, mas não para os seus filhos. Os homens com a pré-mutação a transmitem para suas filhas com o número de repetições praticamente sem alteração.



Tratamentos.
Atualmente diversos centros de pesquisa investigam as causas e possíveis soluções para a Síndrome do X Frágil:

a terapia genética estuda a possibilidade de inserir no cromossomo X um gene perfeito, substituindo o gene FMR 1 alterado;
na terapia de reposição, a proteína FMRP viria de uma fonte externa;
estudos recentes buscam a possibilidade de reativar o gene FMR 1;
a psicofarmacologia focaliza o uso de medicamentos mais específicos para atenuar ou eliminar os sintomas da síndrome.
Terapias especiais e estratégias de ensino podem ajudar as pessoas afetadas a melhorar o seu desempenho, facilitando a conquista da independência que lhe for possível.

As crianças devem ser acompanhadas por neurologista, fonoaudiólogo, terapeuta ocupacional e outros profissionais tanto da saúde como da educação. As áreas de atendimento especializado são definidas de acordo com cada indivíduo e devem se revistas ao longo de seu desenvolvimento.

Educadores e terapeutas devem: minimizar estímulos que não sejam tão importantes naquele momento; dividir as atividades em blocos de acordo com seu tempo de atenção; reduzir a necessidade de contato visual e informar a criança sobre mudanças na sua rotina.

A dificuldade em lidar com estímulos excessivos pode levar a comportamentos inadequados como agitar as mãos, fala repetitiva e irritação, mesmo em situações em que suas habilidades cognitivas são suficientes para um bom desempenho.

O uso do computador tem sido muito eficiente para realizar atividades educativas: tem a vantagem de apresentar inúmeras vezes a atividade desejada, não requer a constante interação com outra pessoa, e possibilita ir além da proposta inicial quando houver interesse.

Pessoas afetadas pela Síndrome do X Frágil tendem a imitar, portanto é imprescindível que se dê um modelo adequado. Eles sentem-se bem quando a rotina é seguida, aproveite e estabeleça uma rotina que lhes traga benefícios. É certo que não podem ser exigidos além de seu potencial, mas temos verificado que este potencial em geral é maior do que imaginávamos.